「表观遗传学」药物概览——肿瘤精准医疗的全新道路！

作者：乖扁豆

编辑：乐乐

审核：辰公子

图片来源于微信公众号公共图片库

与经典遗传学认为的“遗传的分子基础是核酸”相比，表观遗传学认为DNA、组蛋白、染色质水平的修饰也会造成基因表达模式的可遗传的变化。其中DNA甲基化、组蛋白修饰、染色体重塑和非编码RNA调控等均为其主要遗传现象。

研究表明，表观遗传靶点和肿瘤学研究密切相关，并且在代谢、神经、炎症和心血管性疾病的治疗中具有一定潜力影响。

1.表观遗传学及其在癌症中的应用

作为广泛发生于肿瘤中的现象，表观遗传在恶性肿瘤异质性的形成和维持中发挥着重要作用，过去十年来对人类癌症基因组的综合分析结果显示，表观遗传的异常调节是促进恶性肿瘤的最初生成的主要因素，过多或过少的表观遗传调节子的出现都有可能导致肿瘤生成，其调节是否失控在癌症的发生和进展中起着关键的作用。因此，利用表观遗传靶点防止或抑制表观遗传调节的失衡成为了现今解决恶性肿瘤问题的一个新途径。其中，抑制异常DNA甲基化、组蛋白甲基化、组蛋白乙酰化等现已成为表观遗传学在癌症领域的主要应用。

2020年9月14日，发表在Nature Reviews Drug Discovery 杂志上题为“Targeting the epigenetic regulation of antitumour immunity”的一篇综述中总结了关键的异常表观遗传调控——DNA甲基化和组蛋白翻译后修饰——对肿瘤免疫原性的影响，以及表观遗传调节对抗肿瘤免疫细胞功能的影响。文章强调，表观遗传调节因子的小分子抑制剂有望用于增强抗肿瘤免疫反应，并讨论了将表观遗传疗法与免疫疗法进行联合的抗癌潜力。

图1 文章官网截图

下图按靶点对靶向组蛋白乙酰化、组蛋白甲基化、DNA甲基化和组蛋白磷酸化调节因子的已获FDA批准和正在开展临床研究的表观遗传疗法进行了分类。

图2 调节表观遗传组的治疗策略

图片来源：Nature Reviews Drug Discovery

2.常见表观遗传学靶向位点及对应药物

得益于表观遗传学基础理论和相关研究的不断发展，表观遗传学药物已成为一个崛起的新兴领域。区别于传统的药物机制作用，表观遗传学药物是从基因调控层面去着手开发疾病治疗药物的。研究认为，DNA甲基化和组蛋白去乙酰化在关闭基因的过程中发挥着重要作用，前者可以阻断转录因子与启动子的结合，而后者则导致染色质结构变得更加紧凑和难以接近。

迄今为止，已有三批利用靶向表观遗传靶点的药物问世。

• 第一批是非特异性的表观遗传小分子药物，包括DNA甲基化抑制剂——Vidaza(5-azacytidine)和Dacogen(decitabine)。

• 第二批是比较之前更为有效的抑制组蛋白乙酰化水平异常的HDAC抑制剂，包括Zolinza (vorinostat)、Chromadax（romidepsin）和爱谱沙 (西达本胺)等药物。

• 第三批是具有较强选择性IDH抑制剂和EZH2抑制剂，包括Idhifa (enasidenib),和 Tazemetostat等药物。

以下，我们对目前常见的表观遗传向位靶点及对应的已面世和待面世的药物进行梳理分析。

 （1）DNMT

DNA甲基转移酶(DNA Methyl Transferase, DNMT)是催化DNA甲基化的一类重要酶的统称，哺乳动物细胞中已知有活性的DNMT有3种, 它们是DNMT1、DNMT3a、DNMT3b。DNMT1可维持复制过程中甲基化位点的遗传稳定性，DNMT3a和DNMT3b可催化新的甲基化位点形成。

研究证明DNA甲基化异常与肿瘤发生有关。在多种肿瘤细胞中,DNMT表达上调和抑癌基因的不正常甲基化抑制了抑癌基因的表达，使细胞周期失控，发生癌变。目前两种DNMT抑制剂：核苷类似物（能够组装进DNA从而将DNMTs限制在DNA上）以及非核苷类似物（直接结合DNMTs的催化结构域）。

表1 DNMT抑制剂上市及销售情况

（2）HDAC 

组蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylase,HDAC)是一类蛋白酶,对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。在癌细胞中,HDAC的过度表达导致去乙酰化作用的增强，通过恢复组蛋白正电荷，增加了DNA与组蛋白之间的引力, 使松弛的核小体变得十分紧密, 不利于抑癌基因的表达。

HDAC抑制剂可通过提高染色质特定区域组蛋白乙酰化，影响分化蛋白的表达与稳定性，进而诱导肿瘤细胞的凋亡和分化。其具有相对高的选择性与低毒的特点。

表2 HDAC抑制剂上市及销售情况

（3）IDH

异柠檬酸脱氢酶(Isocitrate dehydrogenase，IDH)是参与细胞能量代谢的三羧酸循环中的限速酶，催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸(α-Ketoglutarate，α-KG)及CO2。其中IDH1和IDH2是细胞代谢的关键酶,参与多个生理过程。

IDH突变（mIDH）在肿瘤发展中起关键或决定性作用,是胶质瘤药物开发的重要靶点。制药企业不断开发针对mIDH的抑制剂,Ivosidenib和Enasidenib已被FDA批准用于治疗复发难治性急性髓细胞性白血病（AML）,并进一步开展针对胶质瘤的试验。

表3 IDH抑制剂上市及销售情况

来源：中国医药工业信息中心

（4）HDM

人组蛋白去甲基化酶（HDM）根据其活性位点可以分为两个亚家族：KDM1亚家族（2个成员）和JMJC亚家族（约30个成员）。然而由于JMJC亚家族成员催化活性结构域的保守性，获得其高选择性的抑制剂是个非常大的挑战。

目前全球共有6个KDM1A抑制剂最高研发阶段已到达临床II期：CC90011, domatinostat ，iadademstat，IMG-7289，seclidemstat和 vafidemstat。

表4 全球KDM1A抑制剂适应症研发进展（去除终止和无进展）

（5）BET

新兴肿瘤治疗靶点Bromodomain and Extra-Terminal（BET）家族基因表达与多种实体恶性肿瘤患者预后及临床病理特征的关系，其家族包括BRD2, BRD3, BRD4和BRDT。由于Bromodomain蛋白能够结合乙酰化的组蛋白赖氨酸残基，从而介导下游的染色质重塑，转录调控等过程。

研究显示，BET抑制剂能够抑制淋巴瘤，AML多发性骨髓瘤，前列腺癌，乳腺癌，胰腺癌，卵巢癌和非小细胞肺癌等癌症的生长。

目前多种BET抑制剂正处于临床试验中，进展最快的已到达临床III期，为Resverlogix的apabetalone，用于动脉粥样硬化和II型糖尿病。

表5 全球BRD抑制剂适应症研发进展（去除临床前、终止和无进展）

（6）HMT

组蛋白甲基转移酶(histone methyltransferases,HMTs)是组蛋白修饰的关键酶，其中果蝇zeste基因增强子人体同源物2(enhancer of zeste homolog 2,EZH2)编码的组蛋白甲基化转移酶在药物研究中具有巨大的临床意义。该酶突变或异常激活与细胞异常增殖相关联，EZH2靶点抑制剂能够抑制histone H3 lysine 27 (H3K27)甲基化，从而抑制肿瘤的增长。

由美国Epizyme生物制药公司和日本卫材(Eisai)株式会社共同研制发现，并于2020年1月23日经FDA加速批准上市的泰泽司他（Tazemetostat）作为一款first-in-class的EZH2抑制剂，先后被批准应用于EZH2突变淋巴瘤和INI1缺失的软组织肉瘤。其上市不仅给上皮样肉瘤患者带来创新疗法，而且标志着表观遗传学药物的又一次突破，其上市将会继续增加表观遗传学药物的研发热度。

由于EZH2的功能与肿瘤的发生、化疗耐药、肿瘤细胞的远处转移及肿瘤干细胞的干性维持及分化密切相关，是基于表观遗传治疗肿瘤的一个非常有前景的靶点，开发高性能的EZH2抑制剂可用于多种适应症，包括非霍奇金淋巴瘤、去势抵抗性前列腺癌和上皮样肉瘤、非小细胞肺癌等实体瘤，未来其在解决既往表观遗传学药物难以解决的实体瘤方面的前景是非常可观的。

表6 HMT抑制剂上市及销售情况

3.表观遗传学药物的前景展望

较之于经典遗传理论，表观遗传学的发展与完善为肿瘤学科的精准医疗开辟了一条全新的道路。自2004年FDA批准了第一个表观遗传学药物阿扎胞苷以来，表观遗传学药物迈出了从理论到应用的成功的一步。特别是自2006年针对骨髓增生异常综合征（MDS）的地西他滨获批，开启了表观遗传学药物应用于肿瘤治疗的新篇章。虽然受限于表观遗传学药物的稳定性与剂量等因素，这些药物在实体瘤上的应用效果有待提升，但其在血液肿瘤方面的贡献不容忽视。

在肿瘤的整体发病率在不断升高，而治疗技术的进步降低了癌症的死亡率、延长了患者的生存时间的背景下，扩大的患者数量和延长的用药时间进一步激发了对治疗药物的需求，未来应用于肿瘤领域的表观遗传学药物的市场规模的增长也是大势所趋。

参考文献：

Hogg, S.J., Beavis, P.A., Dawson, M.A. et al. Targeting the epigenetic regulation of antitumour immunity. Nat Rev Drug Discov 19, 776–800 (2020). https://doi.org/10.1038/s41573-020-0077-5

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